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Os Disorders Metabolic Uma vez que-Fatais Treatable, dizem Stanford/investigador de Packard
Os povos com uma classe dos disorders genetic raros que conduzem frequentemente aos danos de cérebro, ao coma e à morte podem com sucesso ser tratados com as drogas, dizem um investigador na escola da universidade de Stanford da medicina e do hospital das crianças de Lucile Packard.
Os investigadores encontrados em um seu estudo unprecedented de 25 anos que o diagnóstico alerta acoplado com um começo rápido da terapia de droga intravenous melhora significativamente as taxas da sobrevivência dos povos com a circunstância, chamado disorders do ciclo do urea. A circunstância afeta as proteínas no fígado que são necessárias para processar os by-products do metabolism da proteína.
“Historicamente, o prognosis para pacientes com disorders do ciclo do urea foi universal pobre,” disse Gregory Enns, MD, diretor do programa biochemical do genetics em crianças de Packard. “A agora falam sobre o potencial para resultados normais é consideravelmente notável.”
Enns, que é também professor de associado do pediatrics na escola de Stanford da medicina, collaborated com os investigadores da escola de Johns Hopkins da medicina, da universidade de Minnesota, da universidade de Thomas Jefferson e da faculdade médica de Wisconsin no estudo, que será publicado na introdução maio de 31 do jornal de Nova Inglaterra da medicina. Enns é o autor da ligação do estudo, e o Ada Hamosh do investigador de Hopkins, MD, é o autor sênior.
Os disorders do ciclo do Urea afetam aproximadamente um em cada 8.200 povos, mas o diagnóstico frequentemente é faltado ou atrasado. O estudo fêz exame de 25 anos para acumular bastante pacientes para avaliar o tratamento da droga.
Os povos com disorders do ciclo do urea são incapazes de converter a amônia nitrogênio-rica, um by-product normal do metabolism da proteína, no urea que excreted pelo corpo como o urine. Os Mutations em diversas proteínas diferentes podem short-circuit o ciclo do urea, que ocorre no fígado, mas o resultado é o mesmo: os níveis escalando do nitrogênio do sangue causam os danos de cérebro, o coma e a morte irreversible.
Se um diagnóstico for feito rapidamente bastante, o dialysis pode ajudar cleanse o sangue do nitrogênio adicional durante um episode e impedir os danos de cérebro.
Os tratamentos tradicionais incluíram manter uma dieta muito-baixa da proteína que estivesse ainda altamente bastante nos calories para evitar de metabolizing algum do músculo protein-rich do corpo. O transplantation do fígado é também uma opção para alguns pacientes.
Este estudo investigou se as drogas que promovem pathways alternativos para desmontar e excrete o desperdício nitrogen-containing podem abaixar os níveis perigosamente elevados da amônia do sangue, chamado hyperammonemia.
Os 299 povos no estudo experimentaram 1.181 episodes do hyperammonemia durante o período do estudo. Aqueles que receberam a terapia de droga tiveram uma taxa total da sobrevivência de 73 por cento para newborns e de 98 por cento para uns pacientes mais velhos. No contraste, um estudo europeu recente de 217 pacientes que não receberam a terapia relatou taxas totais da sobrevivência de somente 16 por cento para newborns e de 72 por cento para povos com início mais atrasado da doença.
Os disorders do ciclo do Urea podem tornar-se aparentes em muitos estágios diferentes na vida. Os Newborns com um bloqueio completo no ciclo começam a mostrar sintomas dentro das horas depois que o nascimento mas misdiagnosed frequentemente. Umas crianças ou uns adultos mais velhos com mutations menos-severos podem conduzir a vidas normais até que a doença ou uma mudança na dieta overtax o corpo e o tragam em um episode life-threatening.
Somente uma fração de muitos mutations possíveis é escolhida acima pela seleção newborn expandida, e os dias preciosos são perdidos quando os resultados de teste forem processados. O lethargy, vomiting e respirar rápido exibido por newborns afetados frequentemente misinterpreted e mistreated como infecções hospital-adquiridas. “A seleção Newborn é boa em detectar alguns disorders do ciclo do urea, mas nós não podemos diagnosticar todo esta maneira,” disse Enns. “Pelo tempo os resultados voltam, estes miúdos estão já no hospital e em entrar em um coma. Mais logo você os identifica, melhor o resultado possível.”
A terapia alternativa do pathway inclui uma combinação de duas drogas que trabalham para ajudar ao corpo se livrar do nitrogênio adicional: phenylacetate do sodium e benzoate do sodium. A doença Metabolic Saul perito Brusilow, MD, no centro das crianças de Johns Hopkins, abriu caminho a combinação da droga nos 1970s como um tratamento possível para disorders do ciclo do urea. Embora os relatórios adiantados mostrassem resultados prometedores, fêz exame anos ao recolhimento de bastante pacientes para provar a eficácia do tratamento.
O tratamento alerta faz mais do que apenas excepto vidas, entretanto. Também protege cérebros dos pacientes e dá-lhes uma possibilidade em uma vida normal.
“Tradicional, o resultado cognitive destes disorders foi horrible,” disse Enns. “Havia uns argumentos éticos a ser feitos sobre tentar uniforme ajudar a estes miúdos. O rationale era “porque o deleite se você fosse ser deixado com uma criança que não pudesse fazer qualquer coisa”” agora nós mostrou que nós podemos conservar estes miúdos. “
Adicionou, “embora houvesse ainda uns obstáculos significativos para nos superar - no diagnóstico particular, oportuno - pelo menos soubesse que a inteligência normal é possível. Tudo não é perdido quando uma família começa este diagnóstico.”
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O estudo foi suportado por concessões dos centros de pesquisa clínicos gerais na universidade de Johns Hopkins, no hospital das crianças de Filadélfia, e no centro médico nacional das crianças; concessões do instituto nacional da saúde de criança e desenvolvimento humano, a administração do alimento e da droga, o centro nacional para recursos da pesquisa, e através da sustentação da rede clínica geral nacional da pesquisa.
O phenylacetate do Sodium e o benzoate do sodium são introduzídos no mercado para o tratamento de disorders do ciclo do urea por Ucyclyd Pharma sob o nome de comércio Ammonul. Enns recebeu uma taxa do lecture de Ucyclyd Pharma e uma taxa consultando de Ucyclyd Pharma para o serviço reunião em uma da placa consultiva da companhia.
O centro médico de universidade de Stanford integra a pesquisa, instrução e cuidado médico em suas três instituições - escola do paciente da universidade de Stanford da medicina, hospital de Stanford & clínicas e hospital das crianças de Lucile Packard em Stanford. Para mais informação, visitar por favor o Web site do escritório de centro médico de uma comunicação & de casos públicos em http://mednews.stanford.edu/.
Espesso como um dos mais melhores hospitais pediatric na nação pelo compartimento de U.S.News & de relatório e de criança do mundo, o hospital das crianças de Lucile Packard em Stanford é um hospital de 264 camas devotado ao cuidado das crianças e de mães expectantes. Fornecendo serviços médicos e cirúrgicos pediatric e obstetric e associado com a escola da universidade de Stanford da medicina, dos pacientes das ofertas das crianças de Packard localmente, regionalmente e nacionalmente a escala cheia de programas e de serviços do cuidado de saúde - do cuidado preventivo e rotineiro ao diagnóstico e ao tratamento da doença e de ferimento sérios. Para mais informação, visita
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Contato: Krista Conger
Centro médico de universidade de Stanford
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O suplemento dietético com Enzyme inverte alguma doença do Kidney
No jornal da investigação clínica, Marjan Huizing e os colegas do instituto de pesquisa humano nacional do Genome relatam a primeira doença do kidney causada por um defeito genetic na produção do ácido sialic. Notàvelmente, mostram que, nos ratos, os sintomas da doença podem ser invertidos pela adição de um precursor do ácido sialic, levantando a possibilidade intrigante que o suplemento dietético desse modo pode ter o benefício therapeutic para pacientes com determinados formulários da doença do kidney.
Os seres humanos com mutations no gene de GNE sofrem de um disorder neuromuscular sabido como o corpo hereditary do inclusion myopathy (HBIM), em que o biosynthesis ácido sialic disrupted e para qual lá não é atualmente nenhuma terapia eficaz. No estudo atual, os investigators procuraram desenvolver um modelo do rato para testar se o suplemento dietético do ácido sialic ou do seu precursor, diphospho-N-acetylmannosamine do uridine (ManNAc), poderia inverter o defeito.
Nos ratos, o gene de Gne/Mnk codifica o kinase de ManNAc (GNE/MNK), um enzyme chave no biosynthesis ácido sialic. No estudo atual os autores encontraram que os ratos que carregam um dos mutations os mais comuns observados nos pacientes com HBIM - um mutation em Gne/Mnk - quantidades mais baixas produzidas de ácido sialic, tiveram níveis da proteína do sangue e do excesso em seu urine, e tiveram defeitos estruturais no glomerulus (um pacote dos capilares no kidney que são envolvidos ativamente no filtration do sangue). Os autores mostram que estes efeitos estiveram causados por uma redução no número de resíduos ácidos sialic em proteínas glomerular críticas tais como o podocalyxin, que foi associado com uma avaria da membrana glomerular do porão e das estruturas circunvizinhas. Esta avaria permite as pilhas e as proteínas de sangue vermelhas que são retidas normalmente no glomerulus, à passagem no urine. Foram sobre mostrar que o suplemento dietético com ManNAc melhorou a estrutura desta membrana e prolongou a vida destes animais.
Em um commentary acompanhando, Susan Quaggin da universidade dos comentários de Toronto que “baseou nos efeitos dramáticos do suplemento dietético de ManNAc… junto com o simplicity e o tolerability desta intervenção, parece plausible que este pathway pôde ser usado como uma aproximação therapeutic mais geral para doenças glomerular de muitas causas.” Isto é especialmente atrativo porque as terapias atuais são associadas com os efeitos laterais significativos e são frequentemente ineficazes.
TÍTULO: O Mutation no enzyme chave do biosynthesis ácido sialic causa o proteinuria glomerular severo e é salvado por N-acetylmannosamine
CONTATO DO AUTOR:
Marjan Huizing
Instituto de pesquisa humano nacional do Genome, NIH, Bethesda, Maryland, EUA.
Raymond MacDougall
Diretor do associado para comunicações
Instituto de pesquisa humano nacional do Genome, Bethesda, Maryland, EUA.
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Índice de JCI -- Junho 1, 2007
Contato: Brooke Grindlinger
Jornal da investigação clínica
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